药品研发、申请、审评、获批、上市后监管、报销，构成一个连续统一体。药品的最终消费者，是患者；患者使用药品，离不开支付方（payer），当罕见病、支付方、真实世界证据（real world evidence， RWE）这几个热点聚焦在一起时，孤儿药研发中，有什么成功的RWE用例？面临什么样的机遇和困难，不妨看看对欧、美国家支付方的调研结果。三个热词：罕见病、支付方、真实世界证据Syneos Health最近发布题为《真实世界价值：推进支付方对罕见病真实世界证据的了解》（Real World Value： Advancing Payer Understanding of RWE in Rare Disease）报告。根据Syneos Health的最新报告，对于在设计、测试和审查罕见病疗法中采用应用真实世界证据RWE，尽管越来越受到关注，但支付方在做出报销和处方决定时，情况如何？Syneos Health以通讯调研的方式，调研美国、欧洲的支付方、药品开发商、监管专家，以及患者权益组织，研究了有关生成和使用RWE的问题。报告表明，美国的受访者，似乎对RWE有更多了解。尽管55％的美国支付方表示，熟悉RWE条款，但他们表示，相关机构并未广泛使用相关术语。37%受访的欧洲支付方，表示并未广泛应用RWE术语。此外，尽管60％的美国受访者表示，RWE可以在现实情况下提供稳健可靠的数据（robust data）；但只有42％的欧洲受访者表示RWE反映了现实情况。受访的所有美国支付方都指出，不同电子病历之间，缺乏标准化和互操作性。超过一半的受访者表示，缺乏标准化与互操作性，是采用RWE面临的最大限制因素。相比之下，欧洲受访者中，只有34％认为，最大问题是缺乏标准化。对RWE的接受程度，在不同的欧洲国家，差异很大。在意大利和西班牙，RWE可以影响国家层面与地方层面的支付方决策。但在德国，对于来自于医药商的RWE的有效性，支付方表示质疑。该报告强调，在支付方、监管机构和医药商的关注重点方面，存在脱节。部分原因在于，在支付者的预算问题上，罕见疾病排名靠后。此外，受访的美国支付方，大多将RWE视为在标签扩展，或是上市后监督中采用的工具；相关受访者并不认为，RWE与真实世界数据（real world data）可用于确定新产品安全性和有效性。Syneos Health首席执行官Alistair Macdonald先生在一份声明中表示，相关研究表明，支付方愿意使用RWE，但是必须弥合RWE有效性和价值方面的知识鸿沟，改善罕见病患者的药物可及性。“来自于利益攸关方的反馈表明，支付方需要协作，结构合理的演练和标准制定，以便能够与其它的行业利益攸关同步前行。关键在于对话，现在正当其时”。 “尽管在罕见病领域，围绕RWE参与度，支付方与行业和监管机构不同，但只要监管机构和行业团体关注支付方的担忧，进一步加深了解，就不会有任何障碍。”药品监管机构的态度现实情况却是，监管机构越来越鼓励使用RWE。FDA已发布正式指南，阐明和回答了有关数据源、数据生成、有效性、实用性等的问题。FDA前任局长Scott Gottlieb医生，一直倡导RWE。近日，在《美国管理医疗杂志》（National Journal of Managed Care）组织的以患者为中心的肿瘤医疗照护（Oncology Care）会议上，Gottlieb医生认为，在药品审批中运用RWE，将呈现更快的加速态势。包括来自于电子病历和医疗保险索赔数据的RWE，能够让监管机构“填补空白”。Gottlieb医生表示，当用于评价罕见病症或其它未竟医疗需求时，通过采用RWE，甚至可以去除严格随机化的要求。去年12月，时任FDA局长的Gottlieb医生，在FDA公布的《FDA真实世界证据计划框架》文件中，深入阐述了RWE。这份文件，说明了FDA将如何依据《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）规定，执行国会指令。国会授权FDA，对一个至少覆盖1千万名患者的数据库，投入5000万美元；这意味着，FDA必须证明使用这笔投入的合理性。Gottlieb医生认为，对于RWE的运用来讲，这是一个真正的转折点，意味着，FDA有义务弄清楚，如何使用这些实际数据去回答监管问题。对于RWE，尽管FDA尚不完全清楚，但Gottlieb医生表示，伊马替尼（格列卫）较新的适应症获批，就是基于目前被称为RWE的证据。他表示，变化已经发生，当申办方提交采用电子病历或保险索赔数据的申请时，监管机构将负责将证据整合到决策过程的方法。“大家推开一道门，就会改变态势。”实用性临床试验（pragmatic trial）、单臂研究、合成对照臂试验（synthetic trial）等创新的研究方法，有望改变生物药物研究，尤其是在罕见病中。欧美的药物开发人员和监管机构，正在扩大这些研究模型的使用。这些研究模型，依赖于源于自然历史、登记册、患者病历，处方，以及保险索赔数据库等的RWE。 面临的困难然而，尽管研究在不断扩展、推进，但涉及到罕见病的市场准入仍然不多，即便是美国和欧洲的患者，也常常会遭遇到延迟和其它障碍。美国的支付方，仍然坚持要求几乎所有罕见病适应症已获批的治疗药物。而在欧洲，即便在一项突破性治疗药品获批之后，审议是否予以报销，往往会需要数年时间。Syneos Health的调研结果表明，支付方在做出报销和制定处方集决策时，并没有完全认识或重视RWE。这样的调研结果，可能有助于解释罕见病患者和家庭面临的一些进入障碍。调研结果显示，在涉及罕见病时，很多支付方不愿意接受基于RWE的陈述或卫生经济学预测，申办方在卷宗中提供了这些陈述与预测。造成这种情况的部分原因，是因为这些支付方专注于癌症、糖尿病和心血管疾病等治疗领域，这些治疗领域的花费，占了药房和医疗预算的很大一部分。另一方面，即便支付方一直在自己的索赔数据库中采用RWE，支付方也往往不会密切关注RWE的监管运用如何发展变化。结果造成，支付方的药房和治疗学委员会所遵循的内部流程，其发展变化轨迹，并未与RWE在药品监管运用方面的变化发展合拍。受访的大多数美国支付方，将诸如“RWD”和“RWE”之类的术语，与上市后监督监测，或是卫生经济学产出研究（health economics outcomes research，HEOR）相关联；或者在某些情况下，与标签扩展申请提交相关联。这些支付方并不认为，RWE可以回答有关上市新药安全性和有效性的问题。尽管欧洲的支付方对RWE术语更为熟悉，但也提出了许多问题和疑虑。缩小对RWE的理解鸿沟医药商能够做些什么，帮助缩小认识上的差距？而且，医药行业是否有办法解决支付方对RWE的担忧，使得市场准入能够与研究创新和监管变化保持同步？ 通过采取下述步骤，药品研发者可能可以缩小对RWE的理解差距，并有助于改善罕见病的患者和家庭的市场准入。明确RWE词汇表在Syneos Health的调研中，支付方的答复显示，与RWE之间，只是存在模糊的关联，几乎没有使用RWE的紧迫感。药品开发者应通过全行业范围的努力，使RWE词汇标准化，并使支付方熟悉其效用和优点。此外，FDA医疗保健经济学信息（healthcare economic information， HCEI）指南，允许医药商与支付方之间，就RWE等主题，进行更广泛的对话。为了充分利用这些新机会，医药商必须提高自己对HCEI指南的深入理解。改善观察性临床试验透明度依据RWE行业联合工作组的规定，从事前瞻性和回顾性观察试验的研究者，在进行分析之前，应在公开网站发布相关的公开网站，并证明如何确保结果与原始方案相符。研究者还应该为其他研究人员复制研究成果创造机会，并公开回应、解决所提出的任何批评。定义单臂试验中使用的注册表在美国设计罕见病治疗药物的单臂开标临床研究时，关键在于使用历史对照臂。应明确定义历史对照臂的资质标准，包括产品注册与疾病，或有条件注册与医疗服务注册。注册管理机构不仅帮助积累数据，还应该证明申办人对患者权益团体的长期承诺。了解扩展使用计划的优点通常情况下，医生处方给患者的药品，必须是在完成临床试验后，已经得到药品监管机构批准的药品。患者可以通过扩展使用计划（Expanded Access Program），或者通过同情性使用，获得药品使用权；涉及的药品是处于1期、2期、3临床试验中，或者完成3期临床试验，但还没有得到FDA批准的药品。通过扩展使用计划、同情性使用计划，除了支持患者权益团体之外，还可以生成支付方可能感兴趣的纵向数据。FDA最近发布的RWE指南，特别列出了一些实例，包括来自于图表审查，扩展使用，或是其它具体做法的历史响应率数据构成的支持性RWE。对于绝大多数临床试验申办人，在开展临床试验前，寻求药品监管机构的科学建议和支持，早已成为常态。在开发流程的早期，也应该将这种协作精神，发扬光大到参与支付方的活动中。 (生物谷）
